[PDF] デキサメタゾン COVID-19 小児患者に対する治療薬としての位置付け


（serum albumin）は血漿の中で最も豊富に見られるタンパク質だが、デキサメタゾンも他の薬やホルモンと同様にこの血清アルブミンによって身体全体に運ばれる。ところがこのタンパク質に関する因子のため、COVID-19に関連する炎症を治療するときに安全で効果的となるようデキサメタゾンを投与するのは難しい。例えば、糖尿病の患者では、タンパク質中の重要なアミノ酸に対して糖化（glycation）の過程を経て糖分子が結合していることがよくある。こうなると薬のタンパク質への結合が妨げられことがある。イブプロフェン（ibuprofen）のような一般的鎮痛剤なども血清アルブミン上にある同じ結合部位を使い競合するので、同時に服用するとデキサメタゾンの輸送が妨げられる。さらに、肝臓病、栄養失調、高齢などのCOVID-19の危険因子に加え、ウイルス自身も患者の血清アルブミン濃度を下げることがある。この複雑な事情により、内科医が血中におけるデキサメタゾンの遊離：結合の相対比を見積もり、薬の毒性増加、副作用、薬効の低下を招く可能性について判断するのは難しくなっている。


副腎皮質ステロイドに期待する主な目的は、SARS-CoV-2 に対する抗ウイルス効果ではな

薬であるデキサメタゾンの構造は天然のコルチゾールの構造と非常によく似ている。このことにより、デキサメタゾンは糖質コルチコイド受容体にぴったりと結合し、同じように体内の炎症を解消する遺伝子発現の変化を引き起こす。この活性のため、デキサメタゾンはCOVID-19の治療において特に効果的である。なぜなら、コロナウイルスによる損傷はウイルス自体によるものだけではなく、制御できない炎症によるものでもあるからである。ところが、デキサメタゾンの抗炎症効果は、使い方や時期を誤ると害をおよぼしかねない。COVID-19の初期段階において、身体はウイルスを撃退するために免疫系を動員する必要があるので、初期の重症ではない患者にデキサメタゾンを使うと、うかつにも患者の状態を悪化させてしまうかもしれない。

糖質コルチコイドは、（estrogen receptor）とともに核内受容体の仲間（ファミリー）に属している。これはリガンド結合ドメイン（ligand-binding domain）、DNA結合ドメイン（DNA-binding domain）、トランス活性化ドメイン（transactivation domain）という3つの部分で構成されている。ヒトの場合、この受容体のリガンドとして最もよくあるのがストレスホルモンの一つコルチゾール（cortisol）である。受容体がコルチゾールに結合すると、受容体の構造が変化し細胞質から核へと移動する。核内では、標的DNA配列に結合し遺伝子発現に影響を与えることができる。糖質コルチコイド受容体は活性化補助因子（coactivator）とも相互作用し、遺伝子発現のしくみをさらに調整することができる。受容体は柔軟なリンカーでつながれたいくつかのドメインで構成されているので、ドメインの構造は別々に決定された。デキサメタゾンに結合したリガンド結合ドメインの構造はPDBエントリー、DNAに結合したDNA結合ドメインの構造はPDBエントリーのものを示す。トランス活性化ドメインはここに示していない。これらのドメインがすべて一緒になり、コルチゾールの結合によって引き起こされる最初のメッセージが伝達される。

病的血管新生を抑制するが、修復的な血管再構築を損なう― | 京都大学

糖質コルチコイド（Glucocorticoid、グルココルチコイド）の薬は炎症や自己免疫疾患を治療するため広く処方されており、最近ではCOVID-19（SARSコロナウイルス2型感染症）の重症患者の治療にも用いられている。COVID-19は、発熱や息切れなどの症状から、多臓器不全などの重い合併症への急速に進行する。重症患者は「サイトカインストーム」（cytokine storm）を経験するが、このときにはもはやコロナウイルスに対する炎症反応を抑えることはできず、サイトカイン（炎症の分子メッセンジャー）の異常な産生がさらなる合併症を引き起こしてしまう。臨床試験では、糖質コルチコイド受容体に結合する強力な抗炎症薬であるデキサメタゾン（dexamethasone）を低用量で投与することにより、COVID-19入院患者の死亡率が低下したことが示されている。

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[PDF] L3052 糖質コルチコイド | 化学物質評価研究機構

「ステロイドには、副作用が多い！」という印象をお持ちの方も多いと思いますが、このような副作用のデメリットを差し引いたとしても、それ以上のメリットがあるのです。
ですから、現在でもステロイドが多く使用されているのです。
ステロイドは「両刃の剣」と例えられるように効果も副作用も強力なのですが、むやみにこわがる必要はありません。
当院ではステロイドをより安全に使うため、投与法の工夫や副作用対策として予防薬の投与などを行っています。
たくさんの難治性疾患に対する治療の切り札となってきたステロイドのメリットを最大限に発揮できるよう、薬剤師として患者さんに正しい情報を提供していきたいです。

・副腎不全（ステロイド離脱症候群）
ステロイドホルモンは、1日にプレドニン換算で2.5〜５mg程度が副腎皮質から分泌されています。
しかし、それ以上の量を長期に使用した場合、本来分泌するはずのステロイドホルモンが分泌されなくなってしまいます。
そのため、急に服用を中止すると体の中のステロイドホルモンが不足してしまい、倦怠感、吐き気、頭痛等の症状が見られることがありますので、自己中断しないことが大切です。
副腎不全になると内因性ホルモンであるヒドロコルチゾン（コートリル®️）を服用して体内のステロイドを補います。

反応は糖質コルチコイドによって抑制されます。臨床ではプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどの合成ステロイド薬がよく用いら

・精神症状［開始当日〜］
ホルモンの影響で精神状態に変化が起こることがあります。
特に多いのが不眠です。
本来、自己分泌されるステロイドの血中濃度は早朝に高く午後から低下することが分かっており、そのリズムに合わせて服用する方法を取ることで改善します。
抑うつ状態は一過性のものですが、睡眠導入剤や向精神薬を使用することもあります。

・消化性潰瘍［１、２ヶ月〜］
胃酸の分泌を亢進させ、消化器に潰瘍ができたり以前あった潰瘍が再発したりすることがあります。
暴飲暴食を避け、喫煙をしないことが大切です。


5 ×：尿中 17-ヒドロキシコルチコステロイド（17-OHCS）は、コルチゾールの最終代謝.

・高血糖［開始当日〜］
糖を合成する働きを高め、血糖値が上がります。
食事療法による予防が大切です。
糖尿病の持病がある人は血糖コントロールが悪くなりやすいので注意が必要です。

ステロイド（すてろいど、steroid）とは、広義では性ホルモンや副腎皮質ホルモンなどのステロイド骨格を有する化合物の総称である。

・易感染症［１、２ヶ月〜］
免疫抑制作用により、感染が起こりやすくなります。
日常生活では手洗いうがい、マスクの着用を行い感染症を予防する。
ニューモシスチス肺炎の予防に有効な薬としてバクタ配合錠®（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）があります。

コルチコステロイド緑内障、残遺期 orticosteroid-induced glaucoma, residual.

やはり、多くの患者さんが気にされるのは副作用ですね。
ステロイドの副作用は、服用量や服用期間によって異なります。
前項で臨床効果が期待されるのは糖質コルチコイド作用で、副作用が問題になるのは鉱質コルチコイド作用であるとお話ししました。
しかし、一方で糖質コルチコイド作用も高用量長期使用の際には糖、蛋白、脂質代謝への作用が副作用として現れる事があります。
次に、起こり得る副作用とその対策を紹介します。
一般的に言われている副作用発現時期をそれぞれ［］で記します。

コルチゾールの各薬理作用に対する代表的コルチコステロイドの力価の換算値を表 ..

膠原病では、用量の微調節が可能であるため、主に生物学的半減期が12～36時間の中間型のプレドニン®やメドロール®が最も広く使用されています。
メドロール®は鉱質コルチコイド作用（電解質への作用）がほとんどなく長期投与が必要な場合に多く使われています。
長時間型のデカドロン®やリンデロン®はステロイドの中でも作用が強力で髄液などへの移行性がよく細菌性髄膜炎にも使用されます。

薬には,生理作用である糖新生,蛋白異化,下垂体・副腎皮質系の抑制、男性化,抗精神

このように、コートリル®20mgとプレドニン®5mgが同等の糖質コルチコイド作用を示すので、１錠あたりの量が少ないから効果が弱いというわけではありません。

測定値を解釈する前に、外因性副腎皮質ステロイドの使用歴をチェックする必要があります。 ..

・高血圧［１、２ヶ月〜］
血管平滑筋に作用し降圧系を抑制したり、鉱質コルチコイド作用により腎尿細管でのナトリウム再吸収を促進させ、徐々に血圧を上昇させます。
ステロイドの減量で元に戻ることが多いですが、高血圧が続く場合には降圧薬の服用が必要です。

コルチコステロイドの抗炎症作用によって、これらの有害な炎症反応を予防 ..

ステロイド内服薬は多数ありますが、主な違いは効果持続時間です。
また各薬物によって糖質コルチコイド作用と鉱質コルチコイド作用の強さが異なります。
臨床で期待される抗炎症、免疫抑制などの効果は糖質コルチコイド作用の強さに依存しています。
鉱質コルチコイド作用はナトリウムの再吸収亢進とカリウムの排泄亢進があり、高血圧や電解質異常等の副作用として現れることがあります。
下の表に、当院採用薬の生物学的半減期、糖質コルチコイド作用の等価用量、糖質コルチコイド作用と鉱質コルチコイド作用の効力比（ヒドロコルチゾンを1とした場合）をまとめました。
等価用量とは、同等の効果を発現させるのに必要な用量（mg）のことです。

・ コルチコステロイド(デキサメタゾン10mg 又は同等薬)(静脈内投与)

ステロイドには強力な抗炎症作用と免疫抑制作用があり、また全身に作用するため種々の疾患に用いられます。
例えば、膠原病では免疫反応や炎症を抑えて関節の腫脹や疼痛を改善します。
呼吸器疾患では気道の炎症を抑えて気道閉塞や咳嗽や呼吸困難を改善します。
病的リンパ球の細胞死を誘導する効果もあり抗がん剤として使用されることもあります。
悪性腫瘍の化学療法施行時の悪心嘔吐の改善などにも使用します。
ステロイドには多くのエビデンスがあり、疾患に応じて様々な剤型や投与方法の選択が可能だというメリットがあります。

コルチコステロイドの結果と矛盾することから、遺伝毒性はないとしてい ..

ステロイドを長期的に内服した場合、体内でステロイドホルモンが分泌されなくなることがあります。そのため、急に薬の内服を止めると体内のステロイドホルモンが不足し、倦怠感や血圧低下、吐き気、低血糖などの症状が起こることがあります。これをステロイド離脱症候群といいます。自己判断で内服を中止しないようにして下さい。

コルチコステロイド使用群で59％，プラセボ群で33％であったが統計学的有意差は ..

・抗炎症作用
炎症とは、組織傷害に対して生体がその因子を排除し、組織を修復するために生じる一連の防御反応のことを指します。
その際に炎症や免疫、アレルギーに関与するサイトカイン（IL−1、IL−6、TNF−αなど）や炎症、発痛に関与するプロスタグランジンといった物質が作られます。
ステロイドはこのような炎症を起こす物質をブロックして炎症を拡大させる白血球の働きを抑える作用があります。

副腎皮質ステロイド | 一般社団法人 日本リウマチ学会（JCR）

ステロイドの主な副作用とその対策を下記に示します。これらの副作用は患者さんの全てにみられるわけではなく、疾患、内服量、内服期間などにより様々です。

[PDF] 副腎皮質ホルモン剤 デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム注射液

畑匡侑 医学部附属病院特定講師（研究当時：カナダ・モントリオール大学（University of Montreal）博士研究員）、Przemyslaw Sapieha モントリオール大学教授らの研究グループは、ある特定の自然免疫細胞は病的血管新生を増強させる一方で、別の自然免疫細胞は新生血管を排除する役割があることを明らかにしました。また、本研究では、コルチコステロイドなどの広域スペクトル抗炎症薬の投与が病的血管新生を鈍化させる一方で、投与時期によっては網膜の内在性の血管修復メカニズムを損なう可能性があることも明らかにしています。

[PDF] 3. 副腎皮質ステロイド剤(外用薬)のランク分類と副作用・使用方法

糖尿病性網膜症や新生血管型加齢黄斑変性、未熟児網膜症などの網脈絡膜血管障害は、世界の失明原因の上位を占めています。これらの疾患では組織炎症を伴い、細胞傷害だけでなく組織リモデリングに関連していると考えられていますが、その詳細は不明でした。