メラトニンは夜になると増加しますが、網膜がわずかな光でも感知すると分泌が抑制されてしまいます。 ..


近年、X線結晶構造解析によって、睡眠障害の治療薬が結合した状態でメラトニン受容体の立体構造が報告され、薬剤の認識機構などが解明されました。しかし一連の構造解析では、受容体の安定化のために様々な変異が導入された、生理活性を示さないような変異体が用いられていました。そのため、受容体を活性化状態にする作動薬が結合しているにも関わらず不活性化型の構造を示しており、生理的な状況を反映していない状態でした。以上から、メラトニン受容体がリガンドによって活性化するメカニズムは不明なままであり、治療薬の開発に求められる詳細な作動メカニズムは解明されていない状況にありました。


[PDF] 照明によるメラトニン分泌抑制効果を低減するフィルタ

メラトニンは夜間に分泌され、睡眠の誘導や概日リズムの制御に関与するホルモンです。分泌されたメラトニンは、膜受容体タンパク質であるGPCRの一種のメラトニン受容体に結合し、メラトニン受容体がGiタンパク質三量体を介して細胞内に抑制性シグナルを伝達することで、最終的に睡眠の誘導などの生理作用をもたらします。これらの生理作用の重要性から、メラトニンおよびメラトニン受容体は、睡眠障害などの治療標的として注目を集めており、多くの作動薬が開発され、臨床に用いられていますが、これらの薬剤がどのようにしてメラトニン受容体に作用してシグナルを伝えるのかに関してはあまり分かっていませんでした。

今回、東京大学大学院理学系研究科の岡本紘幸大学院生、西澤知宏准教授（研究当時）、濡木理教授らの研究グループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法を用いて、リガンドが結合し活性化したメラトニン受容体MT1およびGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました（図1）。これにより、メラトニン受容体が活性化するメカニズムを明らかにしました。さらに、東北大学の井上飛鳥准教授の開発したGiタンパク質三量体の活性化検出法を用いたメラトニン受容体の変異体解析により、先行研究では明らかとなっていなかった受容体の活性化に重要なアミノ酸残基を新しく特定することに成功しました（図2）。

経路で合成分泌を制御され、ヒトでは睡眠ホルモンとして働く。日本人の 10 人に 4 人が何らかの不眠や睡眠障害を

１つ目は、光を浴びるとメラトニンの分泌が抑制されます。光の刺激が目に入ると、視床下部にある視交叉上核という部分に伝わります。そこから、松果体へ情報を伝えます。この松果体がメラトニンの分泌を抑制します。

２つ目は、メラトニンが日中に抑制されていると、夜間のメラトニンの分泌量が増えます。ですから、日光浴などで日中に十分光を浴びることは大切です。

メラトニン | 看護師の用語辞典 | 看護roo![カンゴルー]

メラトニンは一生の間でも分泌量が変化します。メラトニンの分泌のピークは、なんと１０歳ごろなのです。思春期がはじまるあたりから急激に減り始めて、４０～５０歳のころには睡眠障害が起きてもおかしくないレベルまで落ちている方もいます。５０～６０歳台になると、ピーク時の１/１０以下になってしまいます。

金沢大学環日本海域環境研究センターの鈴木信雄教授，東京医科歯科大学教養部の服部淳彦教授，岡山大学大学院医歯薬学総合研究科の池亀美華准教授，富山大学研究推進機構の田渕圭章教授らの共同研究グループは，宇宙空間で引き起こされる骨吸収が（※1）により抑制されることを明らかにしました。

メラトニンは、光刺激で分泌が抑制される。就寝前に書籍を読んだ場合に ..

鈴木信雄教授と服部淳彦教授はこれまでに，骨のモデルとしてキンギョのウロコ（図1）を用いて，概日リズムを調節するホルモンであるメラトニンが破骨細胞（骨を溶かす細胞）の活性を抑制することを初めて見いだしています。そこで，重力のない宇宙において宇宙飛行士に引き起こされる破骨細胞の活性化による骨量の低下に対し，メラトニンが効くと考えられることから，国際宇宙ステーション「きぼう」日本実験棟において宇宙実験を行いました。

このようにメラトニンが減少してしまうので、年をとると眠りが浅くなってしまうのです。メラトニンを増やすことは子供ではあまり意味がありませんが、高齢者の方では効果が期待できるのです。


[PDF] 122. 松果体メラトニンによる網膜の光感受性抑制機構の解明 池上 啓介

今回、東京大学大学院理学系研究科の濡木理教授らのグループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法でメラトニン受容体MT1とGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました。さらに国内外の複数の研究室との共同研究の下で機能解析やバイオインフォマティクス解析を行い、受容体の活性化メカニズムやGiタンパク質三量体と選択的に結合する機構を明らかにしました。この研究成果により、睡眠障害の治療薬開発が促進されると共に、GPCRとGタンパク質との選択的なシグナル伝達に関する研究が進展することが期待されます。

このようにして睡眠覚醒などの概日リズムは明暗環境に同調できる。松果体の

本研究成果は，メラトニンが宇宙飛行中の宇宙飛行士の骨量減少を防ぐ予防薬として使用できる可能性を示しており，将来，メラトニンが宇宙飛行士の骨量低下の予防・治療薬に活用されることが期待されます。

睡眠について（後編）～良質な睡眠を得るために～｜ドクターコラム

不眠で悩んでいる高齢者に光を日中に照射すると、健康な高齢者以上にメラトニンが分泌されることが報告されています。

朝食を抜いたりすると起床後約15時間で分泌の高まるメラトニン産生が乱れ睡眠の質が下がる可能性があります。 ..

・胎生期のマウス唾液腺から体内時計の調整や若返りホルモンとして注目の高いとを発見。
・メラトニンは上皮細胞の形態と接着を変化させ、臓器の大きさをコントロールしている。
・毒性・副作用の少ないメラトニンを用いた臓器の大きさの調節方法により、再生医療研究への貢献に期待。

メラトニンは催眠作用を持つことから「睡眠ホルモン」とも呼ばれ、脳の松果体から ..

10 月も半ばになり、過ごしやすい季節になりました。スポーツの秋、食欲の秋、読書の秋、皆さん
はどんな秋をお過ごしですか？
過ごしやすい季節なのに、朝起きてからだるさを感じることはありませんか？
もしかすると、よく眠れていないのかもしれません。
現代人の睡眠の質に大きく関わってくるのが、スマートフォンなどの画面から発せられる「ブルーライト」
です。目に良くないというイメージを持っている方は多いと思いますが、今回はブルーライトが睡眠に
与える影響をご紹介します。

日本では安全性の問題で（思春期以前の子供が服用するとメラトニンの性腺抑制作用、要するに

実はメラトニンは、セロトニンを材料にして作られます。脳の松果体という部分にある酵素によって、セロトニンがメラトニンに変換されます。このような関係にあるので、セロトニンとメラトニンは何らかの関連があるのではと考えられてきました。

[PDF] 夜間の明るい光は、メラトニンホルモンの分泌を抑制し

（図下）地上実験において，骨芽細胞におけるメラトニン受容体，メラトニン合成酵素およびカルシトニンの発現を調べた結果，メラトニンはウロコにおけるカルシトニンの産生を促進し，発現が上昇したカルシトニンが破骨細胞を抑制した。
（図上）宇宙実験において，宇宙飛行中の微小重力は，ウロコの破骨細胞における多核化および吸収活性を促進させた。このとき，破骨細胞を活性化させるRANKLの遺伝子発現は上昇し，破骨細胞を抑制するカルシトニンの遺伝子発現は減少した。メラトニンを作用させると，宇宙飛行中のこれらの因子は正常な遺伝子発現レベルを維持し，その結果，微小重力刺激による活性化破骨細胞は抑制された。

夜間の明るい光は、メラトニンホルモンの分泌を抑制し、生体リズムの位相

睡眠は我々の生命維持に必須であり、ホルモンなど多様な情報伝達物質で制御されます。本研究で着目したメラトニンは特に睡眠の誘導で中心的な役割を果たし、その過程ではGPCRの一種であるメラトニン受容体とGiタンパク質三量体による神経細胞の活動を抑制するシグナルが重要となります。メラトニン受容体は睡眠障害に対する治療標的として注目され、2010年に不眠症治療薬ラメルテオン（商品名ロゼレム）が承認されています。そのため、メラトニン受容体を含むシグナル伝達複合体の構造決定は睡眠のメカニズムの原子レベルでの理解のみならず、より効果的な薬の開発に貢献します。近年メラトニン受容体の結晶構造が報告されましたが、これらは不活性型構造を示しており、メラトニン受容体の活性化に伴う構造変化やシグナル伝達因子であるGiタンパク質三量体と選択的に共役する機構は不明なままでした。

また、卵巣機能の異常や排卵抑制、子宮収縮抑制などのホルモンに作用する ..


【用語解説】
※1 メラトニン
メラトニン（N-acetyl-5-methoxytryptamine）は夜間に分泌される，アミンに属するホルモンであり，トリプトファンからセロトニンを経て合成される。合成に関わる重要な酵素として，アリルアルキルアミンN-アセチルトラスフェラーゼ（AANAT）とアセチルセロトニン-O-メチルトランスフェラーゼ（ASMT）が挙げられる。主に松果体から分泌されるが，他の組織においても産生されることが知られており，脊椎動物，無脊椎動物，植物さらにはシアノバクテリアにも存在する，種を越えて保存されたホルモンである。

※2 Rankl
Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligandの省略形。骨芽細胞で合成され，破骨細胞で発現しているRANK（Receptor activator of nuclear factor kappa-Β）と結合することにより破骨細胞を活性化させ，骨吸収を促進する。本研究では，Ranklの遺伝子発現を解析した。

※3 カルシトニン
哺乳類では甲状腺の傍濾胞細胞，哺乳類以外では鰓後腺から分泌される32アミノ酸残基を有するペプチドホルモンである。主な作用は，破骨細胞の活性を抑制して，骨吸収を抑制する。その結果として，血液中のカルシウム濃度が低下する。

ホルモンとされるメラトニンが、生殖腺刺激ホルモン放出抑制ホルモンの 発現を視

比較的毒性の少ないメラトニンを用いた臓器の大きさの調節方法は、再生医療の研究において大きな貢献が期待されます。

メラトニンとは？ メラトニンは、脳の松果体から分泌されるホルモンで、私 ..

一方で、GPCRの構造を網羅的に比較したところ、Giシグナル伝達受容体では、細胞内側の空間がGsシグナル伝達受容体に比べて狭いという特徴がわかりました（図4）。さらにGsシグナル伝達受容体に比べて、Giシグナル伝達受容体では細胞内ループなどを介した相互作用が弱く、GiのC末端のみで相互作用していることが明らかになりました。イタリアScuola Normale Superiore di PisaのRaimondi准教授による構造情報を用いたバイオインフォマティクス解析の結果から、Gsシグナル伝達受容体間ではGタンパク質と受容体の相互作用が保存されている一方で、Giシグナル伝達受容体ではばらつきが大きく、受容体ごとにやや柔軟な相互作用を形成していることが明らかになりました。以上からGi共役とGs共役の選択性はTM6の構造変化の程度の違いだけで決まるというこれまでの考えに対し、受容体の細胞内側の空間的な特徴や、細胞内ループを介したGタンパク質との相互作用など、より多くの要素が複合的に選択性に寄与することが明らかになりました。

メラトニンの分泌減少: メラトニンは、エストロゲンの働きを抑制する働きがあります。

本研究における活性化型のメラトニン受容体の立体構造と、先行研究のX線結晶構造解析による不活性型の立体構造とを組み合わせることで、計算機シミュレーションによるメラトニン受容体の薬剤探索が加速することで、不眠症や、時差ボケなど概日リズムの乱れによる体調不良に対する治療薬の開発へとつながることが期待されます。

メラトニンは、光によって調節され、覚醒と睡眠を切り替えます。暗い夜にはメラトニンが分泌され、オレキシンは抑制され睡眠モードになります。

さらに、メラトニンには、生物時計の同調作用、睡眠誘導作用だけでなく、抗酸化作用、抗がん作用、骨誘導作用なども報告され、最近では若返りホルモンとしても注目が高く、さまざまな分野の研究への応用が期待されています。